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ASPECTOS GENÉTICOS DEL AUTISMO

Esther Geón

Esther Geón.
Adjunto Sección de Genética.
Hospital Sant Joan de Dèu. Barcelona
Texto de la Conferencia dada el 21 de febrero de 2004.
Curriculum vitae
Bibliografía
Glosario

Indice:

Introducción

En la actualidad todo el mundo está de acuerdo en que el espectro autista tiene una base genética heterogénea y que probablemente sigue un patrón de herencia compleja.
El espectro autista incluye diferentes entidades clínicas con variabilidad de presentación, en los que siempre intervienen los complejos mecanismos que regulan el desarrollo del cerebro, de los que sabemos muy poco.
La etiología de los trastornos generalizados del desarrollo (espectro autista), a excepción del síndrome de Rett, es desconocida y no tiene marcador biológico. Su diagnóstico se basa en criterios clínicos y conductuales. Su prevalencia es de 2-3/1000 nacidos vivos; la del trastorno autista o autismo clásico se sitúa en 5/10.000. Por otro lado, diversos trastornos, síndromes y enfermedades con diferentes etiologías pueden presentarse con conducta autista.
La base genética del autismo se basa en las siguientes consideraciones:

  • 95 % casos esporádicos; aunque en estas familias hay una incidencia incrementada de trastornos afectivos, reticencia social, comportamiento estereotipado, tics, déficit de comunicación, trastornos de lenguaje, retraso mental y epilepsia.
  • 5 % casos familiares.
  • El riesgo de recurrencia para los hermanos de un caso idiopático es del 3 %, 50-75 veces superior al de la población normal (Bolton y cal. 1994;Filipek, 1999)
  • La concordancia de autismo está incrementada en gemelos monocigóticos (MZT) con respecto a los dicigóticos (DZT). Concordancia de 36 a 82 % para los MZT; de 0 % a 10 % para los DZT (Hanson 1976; Folstein, 1997)
  • La incidencia del espectro autista es 3-4 veces superior en los hombres que en las mujeres.

¿Cómo definimos una herencia compleja?

El término de herencia compleja hace referencia a aquellas enfermedades que están causadas por la adición de pequeñas alteraciones en distintos genes, llamados genes de susceptibilidad, no patológicas en si mismas, y su relación con el ambiente.

De manera que el conjunto de factores genéticos de riesgo y un ambiente propicio, favorecerá la aparición de la enfermedad.

Las alteraciones genéticas que subyacen a la patología suelen ser polimorfimismos que alteran solo de forma leve la función de proteinas concretas y muchos de ellos se encuentran en la región reguladora de los genes, en regiones no codificantes, por lo que el estudio sobre su efecto sobre la expresión del gen o la función de la proteina es de díficil abordaje.

La identificación de los genes de susceptibilidad es realmente complicada. Requiere el análisis de grandes poblaciones de afectados con unos criterios clínicos estrictos y bien definidos que conformen una muestra lo más uniforme posible y la utilización de complejos métodos estadísticos.

El conocimiento de los genes implicados en el espectro autista requiere, como paso previo, la identificación de las regiones genómicas (loci) que contengan dichos genes y para ello se utilizan una serie de estrategias.

Estrategias genéticas para la identificación de genes implicados en el espectro autista

  • Estudio citogenético: Como ya se ha comentado entre un 5 % y un 15 % de los casos de autismo presentan alteraciones cromosómicas. Éstas pueden ser numéricas o estructurales e implican la práctica totalidad de los cromosomas humanos (Gilbert, 1998). La mayoría son de novo. Las más frecuentes afectan a la región 15q11-q13 y en menor proporción al cromosoma X.

  • Análisis familiares de ligamiento: El análisis de grandes colecciones de casos familiares con más de un afectado y la aplicación de sofisticados métodos estadísticos permite identificar regiones con alta probabilidad de contener genes implicados en una patología. En el espectro autista los resultados obtenidos por distintos estudios multicéntricos son discordantes, e identifican regiones candidatas en casi todos los cromosomas. La falta de concordancia se debe a la gran heterogeneidad clínica de las poblaciones estudiadas. Las regiones más consistentes entre los los distintos estudios son 7q31-q32, 15q11-q13 y 16p13.3

  • Estudios de desequilibrio y asociación alélica: Son aproximaciones estadísticas complementarias para la identificación de loci implicados en patologías genéticas. Presentan la ventaja que permiten trabajar con casos esporádicos y analizar directamente la asociación entre fenotipos concretos y genes concretos. También en estos estudios los resultados de distintos grupos son contradictorios. El único locus en el que dos grupos han coincidido es el gen GABRB3, localizado en 15q11-q13. La falta de concordancia entre los diferentes estudios se debe, básicamente, a la gran heterogeneidad clínica de las poblaciones estudiadas y a una falta de consenso clínico en los criterios de diagnóstico utilizados. Es fundamental la subdivisión y homogeneización de los fenotipos para incrementar la posibilidad de detectar los diversos genes implicados en el espectro autista (Lord y cal. 2001).

Genes candidatos

Región 15q11-q13:

  1. UBE3A: hipocampo y celúlas de Purkinje, regiones implicadas en la neuropatología del autismo. Su función es fundamental para muchos procesos celulares, incluida la plasticidad sináptica. Mutaciones en UBE3A causan síndrome de Angelman, patología muy relacionada con la patología autista. El análisis de mutaciones del gen es de díficil abordaje, ya que es un gen extremadamente grande y complejo. Se ha publicado el análisis de mutaciones de una porción de este gen en 10 pacientes diagnosticados dentro del espectro autista, sin resultados concluyentes. UBE3A debe ser analizado en su totalidad, especialmente en sus regiones reguladoras, en una serie más amplia de pacientes.
  2. ATP10: Hay expresión materna en cerebro. Se desconoce su relación con el síndrome de Angelmam. Codifica una ATPasa transportadora. Se trata de un nuevo candidato.
  3. NDN: Necdin es un supresor del crecimiento neuronal que se expresa en las neuronas postmitóticas del cerebro, especialmente en regiones filogenéticamente antiguas como el hipotálamo y el tronco cerebral. Su expresión es exclusivamente materna presentando imprinting diferencial en el cerebro. El estudio de las mutaciones del gen NDN en pacientes autistas no ha dado, de momento, resultados concluyentes.
  4. Clúster de genes del receptor GABA (A): El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del Sistema Nervioso Central SNC en mamíferos, controlando la excitabiliuda del cerebro adulto. Se han descrito al menos 13 subunidades de receptores de GABA (A). La expresión de las distintas subunidades está regulada regionalmente y temporalmente a lo largo del desarrollo. La hipótesis sobre la que diversos grupos estan trabajando es que déficits en el sistema GABAérgico pueden potencialmente estar implicados en anomalías del desarrollo.
    La subunidad beta-3 del GABA (A) (gen GABRB3, 15q11.2-q12) es de especial interés ya que se expresa tempranamente en el desarrollo en todo el cerebro; presenta asociación alélica en el autismo; se han descrito micromodeleciones del gen en algún síndrome de Angelmam atípico y se ha demostrado que su ausencia en ratón es suficiente para producir déficits de aprendizaje y memoria, hiperactividad, anomalías del EEG y convulsiones.

Genes candidatos región 7q31-q32

  1. SPCH1: Speech-language disorder 1
    Ausencia de lenguaje, ausencia de bulbos olfatorios. Trastornos neurológicos y deterioro auditivo.
  2. RAY1: Su función es desconocida
    La porción codificante del gen ha sido analizada en 27 pacientes autistas, sin encontrarse ninguna mutación. Actualmente están en análisis las regiones reguladoras del gen.
  3. PTN: Promotor de la neuritrogénesis con expresión regulada durante el desarrollo.
    Su expresión aumenta durante la embriogenésis y es máxima en el momento del nacimiento. El gen se expresa en diversos tipos de tumores.
  4. GRMB: Receptor presináptico que regula la liberación de Glutamato en los terminales axónicos.
  5. ARG1: Función desconocida
    Expresión cerebro fetal y del adulto.

Genes candidatos región 7q31-q32

Variantes de susceptibilidad

  1. WNT2 (7Q32-32): es una familia de genes implicados en el desarrollo
    Mutantes de ratón para un gen de dicha familia presentan un fenotipo conductual caracterizado por una interacción social disminuida.
    El gen se halla en una de las regiones candidatas para el autismo y se expresa en el tálamo.
    Su análisis en un número elevado de pacientes autistas ha permitido describir dos familias con mutaciones en dicho gen.
  2. Reelin: Migración y localización neuronal.
    En ratón defectos de cortes y cerebelo.
    Hay asociación significativa.
  3. Hoxa1: Desarrollo cerebral.
    Hay asociación significativa.

El cromosoma X
Existen evidencias de relación entre el espectro autista y el cromosoma X:

  • La incidencia del autismo varia dependiendo del sexo en una relación 3-4:1 a favor de los varones, así como varía su exprexión fenotípica intrafamiliar.
  • Los estudios de ligamiento llevados a cabo por por el Paris Autism Research International Sibpair Study describen un locus candidato en los brazos cortos del cromosoma X.
  • MECP2 (Xq28): Mutaciones de novo en el gen MECP2 causan más del 70 % de los casos de síndrome de Rett, además de otras patologías relacionadas con el espectro autista y el retraso mental.

Conclusiones

  • Tomando como base la investigación realizada en las dos últimas décadas, los factores genéticos son los más probables para explicar la etiología del espectro autista.
  • A pesar de la existencia de casos de espectro autista con anomalías cromosómicas y asociados a trastornos mendelianos específicos, la inmensa mayoría son idiopáticos y, aparentemente, debidos a un patrón de herencia compleja.
  • La identificación de los genes de susceptibilidad es difícil, sin embargo se han identificado regiones cromosómicas con genes posiblemente involucrados en los cromosomas 2, 7, 15 y X.
  • Los estudios de los genes candidatos están en el buen camino, aunque hasta ahora solo se trata de aproximaciones; estos genes se han escogido en función de su proximidad a señales de ligamiento, de estar situados en los puntos de rotura de las cromososomopatías encontradas, a su exprexión en el cerebro durante el desarrollo fetal y a nuestro limitado conocimiento de la psicopatología.
  • Los estudios complementarios incluyen los modelos animales y los estudios en el tejido cerebral humano.
  • El estudio del espectro autista es y debe ser un estudio multidisciplinar. Tenemos que ser optimistas ya que, en los próximos años esperamos poder llegar a entender las verdaderas bases de esta patología.

Curriculum vitae
Licenciada en Ciencias Biológicas.
Licenciada en Medicina y Cirugía.
Adjunto de la sección de Genética del Hospital de Sant Joan de Déu. Barcelona.
Consultor médico del Centro Inmunológico de Catalunya. Barcelona.
Consultor médico de la Clínica Oftalmológica Barraquer. Barcelona.
Director médico de la Asociación Syndrom.

Bibliografía

  1. AUTISMO. Comprensión y explicación actual
    Juan Martos y Ángel Rivière (Compilación)

    Capítulo 13. Pag. 287: "Revisión sobre la genética del autismo. - Joseph Piven"
    Capítulo 14. Pag. 301: "Anatomía del cerebro y trastornos autistas. - Javier Puerta Fonollá y A. Peña Melián."
    Publicación del IMSERSO y APNA, disponible en la sede de la Asociación.

  2. Investigación y Ciencia
    Abril 2000
    Autismo precoz. - Patricia M. Rodier

  3. Mente y Cerebro
    Número 7, 2 º Trimestre 2004
    Un proyecto de vida para los autistas

  4. El Mundo
    Número 567 Salud Sábado 3 de abril 2004 / S3
    Un gen del autismo
    Investigadores del de la Facultad de Medicina Monste Sinaí (Nueva York, EEUU) publican en el último American Journal of Psychyatry un trabajo en el que, por primera vez, se identifica un gen que incrementa las posibilidades de padecer autismo en la población general.
    Los científicos, examinaron una región del cromosoma 2 (que ha sido asociado a la enfermedad en trabajos previos) en 411 familias con un miembro afectado de autismo. Los expertos encontraron una mutación en un gen que codifica para una proteina involucrada en la producción de de adenosín trifosfato (que actúa proporcionando energía a las celúlas para que realicen su función).
    Al parecer, esta variante es muy común en la población general aunque no todos desarrollan la patología.

GLOSARIO DE TÉRMINOS

  • Alelos: Genes alelomorfos o alelos, genes que tienen la misma función pero distintos efectos y que ocupan el mismo lugar en dos cromosomas homólogos. Por ejemplo en el locus para el color de ojos puede haber un alelo para ojos azules o uno para ojos negros.
  • Células de Purkinje: Grandes células de la corteza del cerebelo que constituyen su punto de salida.
  • Cromosomas humanos: Elementos de la célula existentes en el interior del núcleo. Existen 46 cromosomas dispuestos en 23 pares numerados, el último par -23- , está ligado al sexo y es distinto en el hombre que en la mujer. La mujer posee dos cromosomas iguales X, X, y el hombre dos cromosomas distintos X e Y.
    El cromosoma está constituido por una fina espiral múltiple en la que se enrollan los cromómeros en los que están localizados los genes.
  • Etiología: Causa u origen de la enfermedad.
  • Embriogénesis: Formación y desarrollo del embrión, conjunto de transformaciones sucesivas que experimenta desde la fecundación hasta el nacimiento del nuevo ser.
  • Fenotipos: Conjunto de caracteres estructurales y funcionales de un organismo producto de la interacción entre su potencial genético (genotipo) y el ambiente.
  • Expresión del gen: Proceso por el cual la información codificada en los genes se convierte en las estructuras operativas presentes en las células.
  • Filogenética: Relativo a la historia de la formación y desarrollo de una especie por evolución biológica. Son sinónimos filogénesis y filogenia.
  • Glutamato: El ácido glutámico es un candidato a neurotransmisor excitador en el cerebro. Difiere en un sólo grupo químico del neurotransmisor GABA inhibidor del Sistema Central.
  • Hipocampo: Estructura cerebral del sistema límbico en la profundidad del lóbulo temporal en relación con la consolidación de la memoria y con el reconocimiento espacial.
  • Hipotálamo: Región situada en la base del cerebro, importante en el control de muchas actividades metabólicas, como la regulación del equilibrio hídrico, del metabolismo de la glucosa, de las grasas, regulación de la temperatura corporal y la secreción y liberación de varias hormonas.
  • Idiopatia: Enfermedad que aparece con carácter primitivo sin ninguna causa conocida que la condicione. Una enfermedad idiopática es aquella que se considera originada en si misma, sin ninguna causa aparente.
  • Locus: Posición de un gen en el cromosoma. Loci es el plural de la palabra latina locus
  • Marcador biológico: Una posición física identificable en un cromosoma cuya herencia puede seguirse. Los marcadores pueden ser una regíón del ADN que se expresa (gen) o un segmento de ADN que no se conoce que codifica pero que se puede seguir su manera de heredarse.
  • Plasticidad sináptica: Las neuronas tienen la capacidad de transmitir impulsos nerviosos, de fabricar y liberar mensajeros químicos llamados neurotransmisores; la sinapsis es una región microscópica entre una neurona y la superficie receptora de otra, donde la llegada de un impulso nervioso provoca la repentina liberación del neurotransmisor. Se llama plasticidad a la capacidad de las neuronas de crear nuevas sinapsis.
  • Polimorfismos: Diferencia entre las secuencias de ADN entre los individuos.
  • Receptor presináptico: Cuando la neurona excitada emite un exceso de neurotransmisor reabsorbe el exceso mediante receptores presinápticos de la propia neurona.

 

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